在晚期胃癌(Advanced gastric cancer，AGC) 的一线治疗中，纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗已成为标准治疗方案[1]。在中国，紫杉醇单药是AGC的二线标准治疗方案。呋喹替尼是一种口服血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂，靶向 VEGFR-1，VEGFR-2 和 VEGFR-3，在多个癌种中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性[2]。值得注意的是，在FRESCO Ⅲ期临床试验 (NCT02314819) 中，呋喹替尼显著延长了晚期转移性结直肠癌患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)[3]。本研究是一项 Ib/II 期试验 (NCT02415023)，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇作为中国AGC患者二线治疗的有效性和安全性，研究结果于近期发表在《Cancer Communication》杂志[4]。
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2014年9月至2017年3月，研究招募了34例AGC患者，其中15例患者在剂量递增阶段入组，19例患者在剂量扩展阶段入组。所有患者既往均接受过氟尿嘧啶和铂类药物联合治疗，其中3例患者 (8.8%) 联合了蒽环类药物。
剂量递增阶段遵循3+3设计，对安全性进行评估并确定了II期研究推荐剂量 (RP2D)。在呋喹替尼2 mg队列和3 mg队列中未发现剂量限制性毒性 (DLT)。4 mg队列的9例患者中报告了两例DLT (一例3级发热性中性粒细胞减少症，持续5天；一例3级上呼吸道感染，持续12天)。经讨论与评估，最终确定RP2D为呋喹替尼4mg/日，联合紫杉醇80 mg/m2每周一次共3周，28天为一周期。后续剂量扩展阶段继续招募患者，以进一步验证该RP2D。
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剂量扩展阶段旨在进一步评估RP2D的安全性和初步有效性。在安全性可评估的28例患者 (n=28，9例为剂量递增阶段入组，19例为剂量扩展阶段入组) 中，最常见的任何级别不良事件 (AE) 为白细胞减少症 (100%)、中性粒细胞减少症 (96.4%)、脱发 (75.0%) 和贫血 (35.7%)。23例 (82.1%) 患者出现≥3级AE，最常见的为中性粒细胞减少症 (64.3%) 和白细胞减少症 (28.6%) (表1)。2例 (7.1%) 患者出现≥3级高血压，2例 (7.1%) 患者出现≥3级手足综合征，2例 (7.1%) 患者出现了≥3级出血事件 (1例胃肠道出血和1例血尿)。未报告≥3级蛋白尿。
表1 RP2D 时≥3级治疗期不良事件 (TEAE)
未报告任何级别的血栓栓塞事件、心脏毒性或胃肠穿孔。17例 (60.7%) 患者因AE (主要为中性粒细胞减少症 [46.4%]) 需要剂量调整或剂量中断。10例 (35.7%) 患者因AE而停用呋喹替尼和/或紫杉醇。报告了1例 (3.6%) 未说明原因的死亡事件。uFY帝国网站管理系统
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RP2D患者中位随访10.8个月 (范围9.9-21.9) 后，中位OS为8.5个月 (95%置信区间[CI]，5.6-10.0)。中位PFS为4.0个月 (95%CI，3.0-4.8)。在28例接受过疗效评估的患者中，14例 (50%) 患者在第4个月时无进展，Kaplan-Meier估计的4个月PFS率为56.5% (95%CI，35.3-73.2)。
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图2 RP2D的有效性分析uFY帝国网站管理系统
总生存期 (OS) 的 Kaplan-Meier曲线(左图)，无进展生存期 (PFS) 的 Kaplan-Meier曲线 (右图)uFY帝国网站管理系统
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4mg剂量组中的27例患者可评估肿瘤应答。最佳应答包括7例部分缓解患者 (ORR，25.9% [95%CI，11.1-46.3]) 和11例疾病稳定患者 (40.7%；DCR，66.7% [95%CI，46.1-83.5])。
图3 RP2D患者可测量靶病变较基线的最大百分比变化瀑布图uFY帝国网站管理系统
呋喹替尼联合化疗对AGC有效，且本研究的RP2D符合预设基准，联合方案值得进一步探索。在小分子VEGFR抑制剂中，呋喹替尼具有较高的效力和激酶选择性[5,6]，保证了高剂量的呋喹替尼暴露可以提供持续的靶点抑制，因此具有显著的抗肿瘤作用。研究数据证实了紫杉烷和抗血管生成药在各类恶性肿瘤中具有协同活性[7,8]。此外，RP2D剂量下的总体安全性与紫杉醇和呋喹替尼已知的安全性保持一致[2,9]。
根据RAINBOW和RAINBOW Asia研究的结果，紫杉醇联合雷莫西尤单抗已成为AGC的标准二线治疗。然而，在RAINBOW Asia[10,11]研究中，对于亚洲AGC患者的二线治疗 (主要为中国患者)，紫杉醇联合雷莫西尤单抗与紫杉醇单药相比并未显著改善OS，突显出为这些患者开发更有效治疗方案的紧迫性。此外，作为一种口服小分子抑制剂，呋喹替尼具有相对便捷的用药方式。
总之，此项Ib/II期研究表明，呋喹替尼联合紫杉醇方案在标准一线治疗失败的AGC患者中表现出可接受的安全性和有希望的有效性。基于此，开展了后续的FRUTIGA中国III期研究，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。该研究取得了阳性顶线结果，达到了其中一个主要终点，即PFS取得具有统计学意义的显著改善。这一结果具有临床意义，或对中国胃癌诊疗提供更多选择。
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2. Cao J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 78(2):259–69. doi: 10.1007/s00280-016-3069-8.uFY帝国网站管理系统
3. Li J, et al. Jama. 2018;319(24):2486–96. doi: 10.100 1/jama.2018.7855.uFY帝国网站管理系统
4. Zhang Y, et al. Cancer Commun (Lond). 2022 Nov 4. doi: 10.1002/cac2.12379.uFY帝国网站管理系统
5. Bang YJ, et al. Invest New Drugs. 2011;29(6):1449–58. doi: 10.1007/s10637-010-9438-y.uFY帝国网站管理系统
6. Martin-Richard M, et al. Invest New Drugs. 2013; 31(6):1573–9. doi: 10.1007/s10637-013-0020-2.uFY帝国网站管理系统
7. Reynolds C, et al. J Thorac Oncol. 2009;4(12):1537–43. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181c0a2f4.uFY帝国网站管理系统
8. Hurt JD, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(3):396–400. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.08.032.uFY帝国网站管理系统
9. Hironaka S, et al. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438–44. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5805.uFY帝国网站管理系统
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11. Xu RH, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015–24. doi: 10.1016/S2468-1253(21)003 13-7.uFY帝国网站管理系统
